Pitolisant ( Wakis ), un agonista inverso dei recettori H3 dell'istamina, potrebbe rappresentare una nuova opzione per il trattamento della narcolessia.
In uno studio Pitolisant, fino a un dosaggio di 40 mg/die, si è dimostrato efficace nei confronti dell'eccessiva sonnolenza diurna ( EDS ) rispetto al placebo, e ben tollerato in confronto a Modafinil, farmaco di riferimento.

La narcolessia, un raro disturbo, si caratterizza per eccessiva sonnolenza diurna, incapacità di mantenere l'attenzione, allucinazioni e manifestazioni anomale nel sonno REM come paralisi e cataplessia.
È causata dalla perdita di neuroni ipotalamici ipocretinici, non compensabile dalla somministrazione di ipocretine in quanto queste ultime in circolo sono scarsamente biodisponibili.

Le terapie a disposizione per la narcolessia sono rappresentate da psicostimolanti per la cura dell' eccessiva sonnolenza diurna come Modafinil, e Sodio Ossibato o antidepressivi per trattare gli episodi di cataplessia.
Rimane la necessità di farmaci con migliore profilo di sicurezza ed efficacia.

Poiché i neuroni tuberomammillari istaminergici, che sono fondamentali nel mantenimento dell'insonnia, risultano ampiamente preservati nella narcolessia, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia di Pitolisant, che attiva tali neuroni, in pazienti narcolettici.

Lo studio, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli ha arruolato pazienti con narcolessia in 32 Centri per i disturbi del sonno in 5 Paesi europei.
Le persone erano eliggibili se avevano almeno 18 anni, non avevano assunto psicostimolanti da almeno 14 giorni, ed erano affetti da eccessiva sonnolenza diurna, identificata da un punteggio di almeno 14 alla scala ESS ( Epworth Sleepiness Scale ).

Utilizzando una sequenza randomizzata generata da un computer, i pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi in pari proporzioni per essere trattati con Pitolisant, Modafinil, o un placebo.
Il trattamento è durato 8 settimane: le prime 3 con un dosaggio flessibile secondo il giudizio del ricercatore ( 10, 20 o 40 mg/die di Pitolisant, 100, 200 o 400 mg/die di Modafinil, le 5 successive con dosaggi fissi.

I pazienti hanno assunto 4 compresse al giorno secondo un disegno double-dummy per essere certi del mascheramento dei trattamenti.
Nell'analisi primaria è stata valutata la superiorità di Pitolisant verso placebo e la sua non-inferiorità rispetto a Modafinil.

Nell'arco di un anno circa sono stati sottoposti a screening 110 pazienti, 95 dei quali eliggibili e randomizzati al trattamento: 30 assegnati al gruppo placebo, 32 a Pitolisant, e 33 a Modafinil.
Nel corso delle 8 settimane di trattamento, la riduzione media del punteggio alla scala ESS ha evidenziato la superiorità di Pitolisant rispetto al placebo ( differenza=-3.0, p-value=0.024 ) e la non-inferiorità nei confronti di Modafinil ( differenza=0.12, p-value=0.250 ).

Ci sono stati 22 eventi avversi con Pitolisant, 26 con Modafinil e 10 con placebo. Di questi, 6 erano correlati al trattamento: uno a Pitolisant ( fastidio addominale ) e 5 a Modafinil ( dolore addominale, comportamento anomalo, sintomi da sospensione di anfetamino-simili, linfoadenopatia, disturbi dell'orecchio interno ).
Riguardo agli eventi minori, la cefalea tendeva a essere più frequente usando Pitolisant, mentre i disturbi gastrointestinali sono apparsi più frequenti nel gruppo Modafinil.

Una tipica sindrome da astinenza si è avuta in 3 pazienti alla sospensione di Modafinil, mentre nessun caso analogo si è visto con Pitolisant.
Questo è coerente con le osservazioni relative al rilascio di dopamina nel nucleo accumbens dopo somministrazione di Modafinil.

Pitolisant aumenta l'attività istaminergica e di altri sistemi maggiori di allarme ( neuroni corticali noradrenergici, dopaminergici e colinergici ) che sono alla base della sua azione di stimolo alla veglia, ma non attiva i neuroni dopaminergici afferenti al nucleo accumbens. Per questo vi è totale assenza di attivazione psicomotoria, sensibilizzazione comportamentale e bassa predisposizione a fenomeni di dipendenza.

Dallo studio è emerso che Pitolisant è in grado di ridurre l'eccessiva sonnolenza diurna per almeno 2 mesi in base anche a 2 test obiettivi aggiuntivi rispetto alla scala ESS, e che può svolgere inoltre attività anticataplettica.
La sua azione sullo stato di veglia non differisce invece da quella di Modafinil, farmaco di riferimento, ma Pitolisant sembra essere meglio tollerato. ( Xagena_2013 )

Fonte: Lancet Neurology, 2013

Xagena_Medicina_2013